Imatinib Teva 400mg Comp Pell 30 X 400mg

4.4 Mises en garde spéciales et précautions d'emploi Lorsque l'imatinib est co-administré avec d'autres médicaments, des interactions médicamenteuses sont possibles. La prudence est requise en cas d'utilisation de l'imatinib avec des inhibiteurs de protéase, des antifongiques azolés, certains macrolides (voir rubrique 4.5), des substrats du CYP3A4 avec une marge thérapeutique étroite (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel, quinidine) ou warfarine et autres dérivés coumariniques (voir rubrique 4.5). L'utilisation concomitante d'imatinib et de médicaments inducteurs du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, ou Hypericum perforatum (millepertuis), peut réduire significativement l'exposition systémique à l'imatinib et augmenter potentiellement le risque d'échec thérapeutique. Par conséquent, l'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée (voir rubrique 4.5). Hypothyroïdie Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.5). Les taux de l'hormone thyréotrope (TSH) devront être étroitement surveillés chez ces patients. Hépatotoxicité Le métabolisme de l'imatinib est principalement hépatique, et seulement 13% de l'excrétion est rénale. Chez les patients présentant une altération de la fonction hépatique (légère, modérée ou importante) la numération formule sanguine et les enzymes hépatiques devront être étroitement surveillées (voir rubriques 4.2, 4.8 et 5.2). Il est à noter que les patients atteints de GIST peuvent présenter des métastases hépatiques qui pourraient entraîner une insuffisance hépatique. Des cas d'altérations de la fonction hépatique, y compris des cas d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été observés avec l'imatinib. Lorsque l'imatinib est associé à des chimiothérapies à fortes doses, une augmentation des réactions hépatiques graves a été mise en évidence. Une surveillance étroite de la fonction hépatique est recommandée lorsque l'imatinib est associé à une chimiothérapie connue comme pouvant être associée à une altération de la fonction hépatique (voir rubriques 4.5 et 4.8). Rétention hydrique Des cas de rétention hydrique sévère (épanchement pleural, œdème, œdème pulmonaire, ascite, œdème superficiel) ont été décrits chez environ 2,5% des patients atteints de LMC nouvellement diagnostiqués traités par l'imatinib. Il est donc fortement recommandé de peser régulièrement les patients. Une prise de poids rapide et inattendue devra faire l'objet d'un examen plus approfondi et, si nécessaire, l'instauration d'un traitement symptomatique et des mesures thérapeutiques devront être entreprises. Dans les études cliniques, l'incidence de ces effets indésirables était augmentée chez les personnes âgées ainsi que chez ceux ayant des antécédents cardiaques. La prudence est donc recommandée chez des patients présentant un dysfonctionnement cardiaque. Patients présentant des pathologies cardiaques Les patients présentant des pathologies cardiaques, des facteurs de risque de survenue d'insuffisance cardiaque ou des antécédents d'insuffisance rénale devront être étroitement surveillés, et tout patient présentant des signes ou des symptômes évocateurs d'une insuffisance cardiaque ou rénale doit faire l'objet d'une évaluation et être traités. Chez des patients présentant un syndrome hyperéosinophilique (HES) avec infiltration de cellules HES dans le myocarde, des cas isolés de choc cardiogénique et d'altération de la fonction ventriculaire gauche ont été associés à la dégranulation de cellules HES lors de l'instauration d'un traitement par l'imatinib. Cette situation s'est montrée réversible après l'administration d'une corticothérapie systémique, des mesures d'assistance circulatoire et l'interruption temporaire de l'imatinib. Comme des effets indésirables cardiaques ont été observés peu fréquemment avec l'imatinib, une évaluation du rapport bénéfices/risques du traitement par l'imatinib devra être envisagée chez les patients atteints de SHE/LCE avant l'instauration du traitement. Les syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs associés à des réarrangements du gène du récepteur PDGFR pourront être associés à des taux élevés d'éosinophiles. La prise en charge par un cardiologue, la réalisation d'un échocardiogramme et le dosage sérique de la troponine devront donc être envisagés chez les patients atteints de SHE/LCE et chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des taux élevés d'éosinophiles, avant l'administration de l'imatinib. Si l'un de ces examens est anormal, le suivi par un cardiologue et l'administration prophylactique d'une corticothérapie systémique (1-2 mg/kg) pendant une à deux semaines en association avec l'imatinib devra être envisagée lors de l'instauration du traitement. Hémorragies gastro-intestinales Dans l'étude clinique menée chez des patients atteints de GIST non résécables et/ou métastatiques, des hémorragies gastro-intestinales et intratumorales ont été rapportées (voir rubrique 4.8). Sur la base des données disponibles, aucun facteur (ex. taille de la tumeur, localisation de la tumeur, troubles de la coagulation) n'a été identifié, prédisposant les patients atteints de GIST à un risque plus élevé de développer l'un ou l'autre des deux types d'hémorragies. Puisqu'une augmentation de la vascularisation et une propension aux saignements font partie de la nature et l'évolution clinique de la maladie, des modalités standardisées de suivi et de prise en charge des hémorragies devront être adoptées pour tous les patients. De plus, des ectasies vasculaires de l'antre gastrique (EVAG), une cause rare d'hémorragies gastro-intestinales, ont été rapportées depuis la mise sur le marché chez des patients atteints de LMC, de LAL et d'autres pathologies (voir rubrique 4.8). Lorsque cela est nécessaire, l'arrêt du traitement par Imatinib Teva doit être envisagé. Syndrome de lyse tumorale En raison de la survenue possible de syndrome de lyse tumorale (SLT), il est recommandé de corriger toute déshydratation cliniquement significative et de traiter l'hyperuricémie avant l'initiation du traitement par l'imatinib (voir rubrique 4.8). Réactivation de l'hépatite B Des cas de réactivation du virus l'hépatite B ont été rapportés chez des patients porteurs chroniques du virus et traités par des inhibiteurs de la tyrosine kinase BCR-ABL. Certains de ces cas ont évolué vers une insuffisance hépatique aiguë ou une hépatite fulminante requérant une transplantation hépatique ou dont l'issue a été fatale. Tous les patients doivent faire l'objet d'un dépistage d'une infection par le VHB avant l'initiation d'un traitement par Imatinib Teva. Un médecin spécialisé en hépatologie doit être consulté avant instauration du traitement chez les patients porteurs de marqueurs sérologiques positifs (y compris ceux ayant une hépatite B active) et chez les patients dont la sérologie devient positive au cours du traitement. Les patients porteurs du VHB doivent être étroitement suivis tout au long du traitement par Imatinib Teva et plusieurs mois après la fin du traitement (voir rubrique 4.8). Phototoxicité L'exposition directe au soleil doit être évitée ou réduite en raison du risque de phototoxicité associé au traitement par imatinib. Il doit être conseillé aux patients d'utiliser des mesures telles que le port de vêtements de protection et l'utilisation d'un écran solaire avec un facteur de protection solaire (FPS) élevé. Microangiopathie thrombotique Les inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) BCR-ABL ont été associés à des microangiopathies thrombotiques (MAT), et des cas individuels ont été rapportés avec Imatinib Teva (voir rubrique 4.8). Si des résultats biologiques ou cliniques associés à une MAT surviennent chez un patient traité par Imatinib Teva, le traitement doit être interrompu et une évaluation approfondie de la MAT doit être réalisée, incluant la détermination de l'activité ADAMTS13 et des anticorps anti-ADAMTS13. Si le taux d'anticorps anti-ADAMTS13 est élevé conjointement à une activité ADAMTS13 faible, le traitement par Imatinib Teva ne doit pas être repris. Analyses biologiques Des numérations formules sanguines doivent être effectuées régulièrement pendant le traitement par l'imatinib. Le traitement par l'imatinib de patients atteints de LMC a été associé à une neutropénie ou une thrombopénie. Cependant, la survenue de ces cytopénies est vraisemblablement liée au stade de la maladie traitée : elles ont été plus fréquemment retrouvées chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique que chez ceux en phase chronique de la LMC. Le traitement peut alors être interrompu ou la dose réduite, selon les recommandations de la rubrique 4.2. La fonction hépatique de patients traités par l'imatinib (transaminases, bilirubine, phosphatases alcalines) doit faire l'objet d'une surveillance régulière. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale, l'exposition plasmatique à l'imatinib semble être supérieure à celle des patients présentant une fonction rénale normale, probablement en raison d'un taux plasmatique élevé de l'alpha-glycoprotéine acide, une protéine plasmatique liée à l'imatinib, chez ces patients. Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale la dose minimale initiale de traitement est recommandée. Les patients présentant une altération sévère de la fonction rénale devront être traités avec attention. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubriques 4.2 et 5.2). Un traitement à long terme par imatinib peut être associé à une détérioration cliniquement significative de la fonction rénale. La fonction rénale doit donc être évaluée avant le début du traitement par imatinib et étroitement surveillée pendant le traitement, en portant une attention particulière aux patients présentant des facteurs de risque d'altération de la fonction rénale. Si une altération de la fonction rénale est observée, une prise en charge et un traitement adaptés doivent être mis en place en accord avec les recommandations standards de traitement. Population pédiatrique Des cas de retard de croissance chez les enfants et pré-adolescents recevant de l'imatinib ont été rapportés. Dans une étude observationnelle chez les patients pédiatriques atteints de LMC, une diminution statistiquement significative (mais d'une pertinence clinique incertaine) de la médiane du score d'écart type de la taille après 12 et 24 mois de traitement a été reportée dans deux sous-groupes de taille limitée, indépendamment du statut pubertaire ou du sexe. Une surveillance étroite de la croissance chez les enfants traités par imatinib est recommandée (voir rubrique 4.8).

4.1 Indications thérapeutiques Imatinib Teva est indiqué dans le traitement : • des patients adultes et enfants atteints de leucémie myéloïde chronique (LMC) chromosome Philadelphie (bcr-abl) positive (Ph+) nouvellement diagnostiquée lorsque la greffe de moelle osseuse ne peut être envisagée comme un traitement de première intention. • des patients adultes et enfants atteints de LMC Ph+ en phase chronique après échec du traitement par l'interféron alpha, ou en phase accélérée ou en crise blastique. • des patients adultes et enfants atteints de leucémie aiguë lymphoïde chromosome Philadelphie positive (LAL Ph+) nouvellement diagnostiquée en association avec la chimiothérapie. • des patients adultes atteints de LAL Ph+ réfractaire ou en rechute en monothérapie. • des patients adultes atteints de syndromes myélodysplasiques/myéloprolifératifs (SMD/SMP) associés à des réarrangements du gène du PDGFR (platelet-derived growth factor receptor). • des patients adultes atteints d'un syndrome hyperéosinophilique (SHE) à un stade avancé et/ou d'une leucémie chronique à éosinophiles (LCE) associés à un réarrangement du FIP1L1- PDGFRα. L'effet de l'imatinib sur l'issue d'une greffe de moelle osseuse n'a pas été évalué.

Imatinib Teva est indiqué dans • le traitement des patients adultes atteints de tumeurs stromales gastro-intestinales (GIST - gastrointestinal stromal tumours) malignes Kit (CD117) positives non résécables et/ou métastatiques. • le traitement adjuvant des patients adultes présentant un risque significatif de rechute après résection d'une tumeur stromale gastro-intestinale GIST Kit (CD117) positive. Les patients qui présentent un faible ou très faible risque ne doivent pas être traités. • le traitement des patients adultes atteints de dermatofibrosarcome protuberans (DFSP ou maladie de Darier-Ferrand) non résécable et patients adultes atteints de DFSP en rechute et/ou métastatique ne relevant pas d'un traitement chirurgical. Chez l'adulte et les patients pédiatriques, l'efficacité de l'imatinib est basée sur les taux de réponses hématologiques et cytogénétiques globales et la survie sans progression dans la LMC, sur les taux de réponses hématologique et cytogénétique des LAL Ph+, des SMD/SMP, sur les taux de réponses hématologiques des SHE/LCE et sur les taux de réponses objectives des patients adultes dans les GIST résécables et/ou métastatiques et les DFSP et la survie sans rechute dans le traitement adjuvant des GIST. L'expérience avec l'imatinib chez les patients atteints de SMD/SMP associés à des réarrangements du gène du PDGFR est très limitée (voir rubrique 5.1). À l'exception de la LMC en phase chronique nouvellement diagnostiquée, il n'existe pas d'étude clinique contrôlée démontrant un bénéfice clinique ou une prolongation de la durée de vie, pour ces maladies.

4.5 Interactions avec d'autres médicaments et autres formes d'interactions Substances actives pouvant augmenter les concentrations plasmatiques d'imatinib Les substances inhibant l'activité de l'isoenzyme CYP3A4 du cytochrome P450 (par exemple : inhibiteurs de protéase tels qu'indinavir, lopinavir/ritonavir, ritonavir, saquinavir, télaprévir, nelfinavir, bocéprévir ; antifongiques azolés tels que kétoconazole, itraconazole, posaconazole, voriconazole ; certains macrolides tels qu'érythromycine, clarithromycine et télithromycine) pourraient diminuer le métabolisme de l'imatinib et donc augmenter les concentrations plasmatiques de l'imatinib. Une augmentation significative de l'exposition systémique à l'imatinib (la valeur moyenne de la Cmax et de l'ASC (Aire sous la courbe) ont respectivement été augmentées de 26% et 40%) a été observée chez des volontaires sains lors de l'administration d'une dose unique de kétoconazole (un inhibiteur du CYP3A4). La prudence est requise lorsque l'imatinib est administré avec des inhibiteurs du CYP3A4. Substances actives pouvant diminuer les concentrations plasmatiques d'imatinib Les substances agissant comme inducteurs de l'activité du CYP3A4 (par exemple : dexaméthasone, phénytoïne, carbamazépine, rifampicine, phénobarbital, fosphénytoïne, primidone, Hypericum perforatum (millepertuis)) pourraient réduire significativement l'exposition systémique à l'imatinib, et potentiellement augmenter le risque d'échec thérapeutique. Un traitement préalable par 600 mg de rifampicine à doses multiples suivies d'une dose unique de 400 mg de l'imatinib, a entraîné une diminution de Cmax et de l'ASC(0-infini) d'au moins 54% et 74%, par rapport à leurs valeurs respectives sans traitement par rifampicine. Des résultats similaires ont été observés chez des patients atteints de gliomes malins traités par l'imatinib et avec des antiépileptiques inducteurs enzymatiques tels que la carbamazépine, l'oxcarbazépine et la phénytoïne. L'ASC plasmatique de l'imatinib a diminué de 73% par rapport à celle des patients non traités par antiépileptiques inducteurs enzymatiques. L'utilisation concomitante d'imatinib avec des inducteurs puissants du CYP3A4 devra être évitée. Substances actives dont la concentration plasmatique peut être modifiée par l'imatinib : L'imatinib augmente la valeur moyenne de la Cmax et l'ASC de la simvastatine (substrat du CYP3A4), respectivement 2 fois et 3,5 fois, indiquant ainsi une inhibition du CYP3A4 par l'imatinib. L'imatinib doit donc être associé avec prudence à des substrats du CYP3A4 dont l'index thérapeutique est étroit (par exemple : ciclosporine, pimozide, tacrolimus, sirolimus, ergotamine, diergotamine, fentanyl, alfentanil, terfénadine, bortézomib, docétaxel et quinidine). Par ailleurs, l'imatinib peut augmenter la concentration plasmatique d'autres médicaments métabolisés par le CYP3A4 (par exemple triazolo�benzodiazépines, inhibiteurs calciques de type dihydropyridine, certains inhibiteurs de l'HMG-CoA réductase, c'est à dire les statines, etc.). En raison des risques connus d'augmentation des saignements associés à l'utilisation de l'imatinib (par exemple hémorragie), les patients nécessitant un traitement anticoagulant devront recevoir de l'héparine standard ou de bas poids moléculaire au lieu de dérivés de la coumarine tels que la warfarine. In vitro, l'imatinib inhibe l'activité de l'isoenzyme CYP2D6 du cytochrome P450 à des concentrations similaires à celles affectant l'activité du CYP3A4. L'imatinib à 400 mg deux fois par jour avait un effet inhibiteur sur le métabolisme de métoprolol via le CYP2D6, avec une augmentation approximativement de 23% du Cmax et de l'ASC du métoprolol (IC 90% [1,16-1,30]). Il ne semble pas nécessaire d'adapter les doses lorsque l'imatinib est administré avec des substrats du CYP2D6, toutefois la prudence est recommandée avec les substrats du CYP2D6 présentant une fenêtre thérapeutique étroite telle que le métoprolol. Chez les patients traités par métoprolol, la surveillance clinique devra être envisagée. In vitro, l'imatinib inhibe l'O-glucuronidation du paracétamol avec un Ki de 58,5 μmol/L. Cette inhibition n'a pas été observée in vivo après l'administration de 400 mg d'imatinib et 1 000 mg de paracétamol. Des doses plus élevées d'imatinib et de paracétamol n'ont pas été étudiées. La prudence est donc requise lors de l'utilisation concomitante de fortes doses d'imatinib et de paracétamol. Des cas cliniques d'hypothyroïdie ont été rapportés chez des patients traités par l'imatinib, ayant subi une thyroïdectomie et recevant un traitement par lévothyroxine (voir rubrique 4.4). La prudence est donc recommandée. Toutefois, le mécanisme de cette interaction observée est à ce jour inconnu. Chez les patients atteints de LAL Ph+, on dispose d'une expérience clinique de l'administration concomitante d'imatinib avec une chimiothérapie (voir rubrique 5.1), cependant les interactions médicamenteuses entre l'imatinib et les schémas thérapeutiques de chimiothérapie n'ont pas été clairement identifiés. Les effets indésirables de l'imatinib tels qu'une hépatotoxicité, une myélosuppression ou d'autres effets, peuvent augmenter et il a été rapporté qu'une utilisation concomitante de la L-asparaginase pourrait être associée à une hépatotoxicité augmentée (voir rubrique 4.8). Ainsi, l'administration d'imatinib en association nécessite des précautions particulières. L'imatinib peut retarder la clairance du méthotrexate, en particulier lorsque le méthotrexate est utilisé à fortes doses (> 500 mg/m²). La prudence est recommandée lorsque l'imatinib est administré concomitamment avec le méthotrexate.

Lorsque l'imatinib était associé à des doses élevées de chimiothérapie chez des patients atteints de LAL Ph+, une toxicité hépatique transitoire se traduisant par une élévation des transaminases et une hyperbilirubinémie a été observée. Au vu des données limitées de tolérance, les effets indésirables rapportés ci-après chez l'enfant sont cohérents avec le profil de tolérance observé chez l'adulte atteint de LAL Ph+. Les données de tolérance chez l'enfant atteint de LAL Ph+ sont très limitées bien qu'aucun nouveau problème de sécurité n'ait été identifié.

Divers effets indésirables tels qu'épanchement pleural, ascite, œdème pulmonaire, prise de poids rapide avec ou sans œdème superficiel ont été décrits dans le cadre de rétention hydrique. Ces effets peuvent habituellement être contrôlés par l'interruption temporaire de l'imatinib et par l'utilisation de diurétiques et d'autres traitements symptomatiques appropriés. Cependant, certains de ces effets peuvent être graves voire mettre en jeu le pronostic vital : plusieurs patients en crise blastique sont décédés, avec un tableau clinique complexe associant un épanchement pleural, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance rénale. Les études cliniques menées chez l'enfant n'ont pas révélé de données de tolérance particulière à cette population.

Les effets indésirables Les effets indésirables, en dehors des cas isolés, sont repris ci-dessous par organe et par ordre de fréquence Les catégories de fréquence sont définies selon la convention suivante : très fréquent (≥ 1/10), fréquent (≥ 1/100 à < 1/10), peu fréquent (≥ 1/1 000 à < 1/100), rare (≥ 1/10 000 à < 1/1 000), très rare (< 1/10 000), fréquence indéterminée (ne peut être estimée sur la base des données disponibles).

Au sein de chaque groupe de fréquence, les effets indésirables doivent être présentés suivant un ordre de fréquence, le plus fréquent en premier.

Les effets indésirables et leurs fréquences sont présentés dans le Tableau 1.

Tableau 1Tableau de synthèse des effets indésirables

Infections et infestations Peu fréquent Zona, herpès simplex, inflammation nasopharyngée, pneumonie¹, sinusite, cellulites, infection des voies respiratoires hautes, grippe, infection des voies urinaires, gastroentérite, septicémie Rare Infection fongique Fréquence indéterminée Réactivation de l'hépatite B*

Tumeurs bénignes, malignes et non précisées (incl kystes et polypes) Rare Syndrome de lyse tumorale Fréquence indéterminée Hémorragie tumorale/nécrose tumorale*

Affections du système immunitaire Fréquence indéterminée Choc anaphylactique*

Affections hématologiques et du système lymphatique Très fréquent Neutropénie, thrombopénie, anémie Fréquent Pancytopénie, neutropénie fébrile Peu fréquent Thrombocythémie, lymphopénie, aplasie médullaire, éosinophilie, lymphadénopathie Rare Anémie hémolytique, microangiopathie thrombotique

Troubles du métabolisme et de la nutrition Fréquent Anorexie Peu fréquent Hypokaliémie, augmentation de l'appétit, hypophosphatémie, diminution de l'appétit, déshydratation, goutte, hyperuricémie, hypercalcémie, hyperglycémie, hyponatrémie Rare Hyperkaliémie, hypomagnésémie

Affections psychiatriques Fréquent Insomnie Peu fréquent Dépression, diminution de libido, anxiété Rare Confusion

Affections du système nerveux Très fréquent Céphalées² Fréquent Sensations vertigineuses, paresthésies, troubles du goût, hypoesthésie Peu fréquent Migraine, somnolence, syncope, neuropathie périphérique, troubles de la mémoire, sciatique, syndrome des jambes sans repos, tremblement, hémorragie cérébrale Rare Hypertension intracrânienne, convulsions, névrite optique Fréquence indéterminée Œdème cérébral*

Affections oculaires Fréquent Œdème des paupières, sécrétions lacrymales augmentées, hémorragie conjonctivale, conjonctivite, yeux secs, vision trouble Peu fréquent Irritation oculaire, douleur oculaire, œdème orbitaire, hémorragie sclérale, hémorragie rétinienne, blépharite, œdème maculaire Rare Cataracte, glaucome, œdème papillaire Fréquence indéterminée Hémorragie du corps vitré*

Affections de l'oreille et du labyrinthe Peu fréquent Vertiges, acouphènes, perte auditive

Affections cardiaques Peu fréquent Palpitations, tachycardie, insuffisance cardiaque congestive³, œdème pulmonaire Rare Arythmie, fibrillation auriculaire, arrêt cardiaque, infarctus du myocarde, angine de poitrine, épanchement péricardique Fréquence indéterminée Péricardite*, tamponnade*

Affections vasculaires⁴ Fréquent Bouffées vasomotrices, hémorragie Peu fréquent Hypertension, hématome, hématome sous-dural, extrémités froides, hypotension, syndrome de Raynaud Fréquence indéterminée Thrombose/embolie*

Affections respiratoires, thoraciques et médiastinales Fréquent Dyspnée, épistaxis, toux Peu fréquent Epanchement pleural⁵, douleur pharyngolaryngée, pharyngite Rare Douleur pleurale, fibrose pulmonaire, hypertension pulmonaire, hémorragie pulmonaire Fréquence indéterminée Insuffisance respiratoire aiguë¹¹*, pneumopathie interstitielle*

Affections gastro-intestinales Très fréquent Nausées, diarrhée, vomissements, dyspepsie, douleur abdominale⁶ Fréquent Flatulence, ballonnements, reflux gastro-œsophagien, constipation, sécheresse de la bouche, gastrite Peu fréquent Stomatite, mucite, hémorragie gastro-intestinale⁷, éructation, méléna, œsophagite, ascite, ulcère gastrique, hématémèse, chéilite, dysphagie, pancréatite Rare Colite, iléus, affection abdominale inflammatoire Fréquence indéterminée Ileus/occlusion intestinale*, perforation gastro-intestinale*, diverticulite*, ectasie vasculaire de l'antre gastrique (EVAG)*

Affections hépatobiliaires Fréquent Elévation des enzymes hépatiques Peu fréquent Hyperbilirubinémie, hépatite, ictère Rare Insuffisance hépatique⁸, nécrose hépatique

Affections de la peau et du tissu sous-cutané Très fréquent Œdème périorbitaire, dermatite/eczéma/rash Fréquent Prurit, œdème de la face, peau sèche, érythème, alopécie, sueurs nocturnes, réaction de photosensibilité Peu fréquent Rash pustuleux, contusion, hypersudation, urticaire, ecchymose, tendance augmentée aux ecchymoses, hypotrichose, hypopigmentation cutanée, dermatite exfoliative, ongles cassants, folliculite, pétéchies, psoriasis, purpura, hyperpigmentation cutanée, éruption bulleuse, panniculite¹² Rare Dermatose aiguë fébrile neutrophilique (syndrome de Sweet), décoloration des ongles, œdème de Quincke, rash vésiculaire, érythème polymorphe, vascularite leucocyclasique, syndrome de Stevens-Johnson, pustulose exanthèmateuse aiguë généralisée, pemphigus* Fréquence indéterminée Érythrodysesthésie palmo-plantaire*, kératose lichenoïde*, lichen plan*, nécrolyse épidermique toxique*, syndrome d'hypersensibilité médicamenteuse avec éosinophilie et symptômes systémiques (syndrome DRESS)*, pseudoporphyrie*

Affections musculosquelettiques et du tissu conjonctif Très fréquent Crampes et spasmes musculaires, douleurs musculo-squelettiques incluant les myalgies⁹, arthralgies, douleurs osseuses¹⁰ Fréquent Gonflement des articulations Peu fréquent Raideur articulaire et musculaire, ostéonécrose* Rare Faiblesse musculaire, arthrite, rhabdomyolyse/myopathie Fréquence indéterminée Retard de croissance chez l'enfant*

Affections du rein et des voies urinaires Peu fréquent Douleur rénale, hématurie, insuffisance rénale aiguë, pollakiurie Fréquence indéterminée Insuffisance rénale chronique

Affections des organes de reproduction et du sein Peu fréquent Gynécomastie, dysfonctionnement érectile, ménorragie, menstruation irrégulière, troubles sexuels, douleur des mamelons, grossissement des seins, œdème du scrotum Rare Corps jaune hémorragique, kyste ovarien hémorragique

Troubles généraux et anomalies au site d'administration Très fréquent Rétention hydrique et œdème, fatigue Fréquent Faiblesse, pyrexie, anasarque, frissons, rigidité Peu fréquent Douleur thoracique, malaise

Investigations Très fréquent Prise de poids Fréquent Perte de poids Peu fréquent Augmentation de la créatininémie, augmentation de la créatine phosphokinase, augmentation de la lacticodeshydrogénase, augmentation des phosphatases alcalines Rare Augmentation de l'amylasémie

• Ces effets indésirables ont été principalement rapportés après la mise sur le marché de l'imatinib. Ceci inclut les cas issus de la notification spontanée ainsi que les événements indésirables graves des études cliniques en cours, des programmes d'accès élargi, des études de pharmacologie clinique et des études exploratoires menées dans le cadre d'indications thérapeutiques non approuvées. Étant donné que ces événements sont issus d'une population dont la taille n'est pas déterminée, il n'est pas toujours possible d'estimer de manière fiable leur fréquence ou d'établir la relation de causalité avec l'exposition à l'imatinib. ¹ La pneumonie a été le plus fréquemment observée chez les patients atteints de LMC en transformation et les patients atteints de GIST. ² Les céphalées ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST. ³ Selon l'unité de mesure " patient-année ", les effets cardiaques incluant l'insuffisance cardiaque congestive ont été plus fréquemment observés chez les patients ayant une LMC en transformation que chez ceux ayant une LMC en phase chronique. ⁴ Les bouffées vasomotrices ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST et les saignements (hématomes et hémorragies) ont été le plus fréquemment observés chez les patients atteints de GIST et les patients atteints de LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique). ⁵ L'épanchement pleural a été rapporté plus fréquemment chez les patients atteints de GIST et les patients ayant une LMC en transformation (LMC en phase accélérée et LMC en crise blastique) que chez les patients en phase chronique. ⁶+⁷ Les douleurs abdominales et les hémorragies gastro-intestinales ont été le plus fréquemment observées chez les patients atteints de GIST. ⁸ Des cas mortels d'insuffisance hépatique et de nécrose hépatique ont été rapportés. ⁹ Des douleurs musculo-squelettiques pendant le traitement par imatinib ou après arrêt du traitement ont été observées après la commercialisation. ¹⁰ Les douleurs musculo-squelettiques et les effets reliés à ces douleurs ont été plus fréquemment observés chez les patients atteints de LMC que chez les patients atteints de GIST. ¹¹ Des cas d'évolution fatale ont été rapportés chez des patients à un stade avancé de la maladie, présentant des infections sévères, des neutropénies sévères et d'autres troubles cliniques concomitants sévères. ¹² Y compris l'érythème noueux.

4.3 Contre-indications Hypersensibilité à la substance active ou à l'un des excipients mentionnés à la rubrique 6.1.

4.6 Fécondité, grossesse et allaitement Femmes en âge de procréer Les femmes en âge de procréer doivent être informées qu'elles doivent utiliser une contraception efficace pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Imatinib Teva. Grossesse Il existe des données limitées sur l'utilisation de l'imatinib chez la femme enceinte. Des cas d'avortement spontané et d'anomalies congénitales ont été rapportés post-commercialisation chez des femmes ayant été traitées par l'imatinib. Les études effectuées chez l'animal ont toutefois mis en évidence une toxicité sur la reproduction (voir rubrique 5.3) et le risque potentiel sur le fœtus n'est pas connu. L'imatinib ne doit pas être utilisé pendant la grossesse à moins d'une nécessité absolue. S'il est utilisé au cours de la grossesse, la patiente doit être prévenue du risque potentiel pour le fœtus. Allaitement Les informations concernant la distribution de l'imatinib dans le lait maternel sont limitées. Les études chez deux patientes qui allaitaient ont montré que l'imatinib et son métabolite actif peuvent être distribués dans le lait maternel. Le rapport lait/plasma des concentrations d'imatinib mesuré chez une patiente était de 0,5 et celui du métabolite était de 0,9, suggérant une distribution plus élevée du métabolite dans le lait. En considérant la concentration de l'imatinib associée à celle de son métabolite et la quantité de lait journalière ingérée par les nourrissons, l'exposition totale attendue devrait être faible (environ 10% de la dose thérapeutique). Cependant, les effets d'une exposition à l'imatinib de faible dose chez le nourrisson n'étant pas connus, les femmes ne doivent pas allaiter pendant le traitement et pendant au moins 15 jours après l'arrêt du traitement par Imatinib Teva. Fécondité La fertilité des rats mâles et femelles n'a pas été affectée dans les études précliniques, bien que des effets sur les paramètres de la reproduction aient été observés (voir rubrique 5.3). Aucune étude n'a été effectuée sur des patients recevant de l'imatinib et sur son effet sur la fécondité et la gamétogenèse. Les patients préoccupés par leur fécondité sous traitement par imatinib doivent consulter leur médecin.

4.2 Posologie et mode d'administration Le traitement doit être instauré par un médecin ayant l'expérience du traitement des hémopathies malignes ou des sarcomes. Imatinib Teva 100 mg, comprimés pelliculés Pour les doses de 400 mg et plus (voir les recommandations de doses ci-dessous), un comprimé pelliculé à 400 mg est disponible. Imatinib Teva 400 mg, comprimés pelliculés Pour les doses autres que 400 mg et 800 mg (voir les recommandations de doses ci-dessous), un comprimé pelliculé à 100 mg est disponible. Posologie dans la LMC chez l'adulte Patients adultes en phase chronique de LMC : la posologie recommandée d'Imatinib Teva est de 400 mg/j. La phase chronique est définie par l'ensemble des critères suivants : blastes < 15 % dans le sang et la moelle osseuse, basophiles dans le sang < 20 %, plaquettes > 100 × 109 /L. Patients adultes en phase accélérée : la posologie recommandée d'Imatinib Teva est de 600 mg/j. La phase accélérée est définie par la présence d'un des critères suivants : blastes ≥ 15 % mais < 30 % dans le sang ou la moelle osseuse, blastes plus promyélocytes ≥ 30 % dans le sang ou la moelle osseuse (à condition que blastes < 30 %), basophiles dans le sang ≥ 20 %, plaquettes < 100 × 109 /L indépendamment du traitement. Chez les patients adultes en crise blastique, la posologie recommandée est de 600 mg/j d'Imatinib Teva. La crise blastique est définie par la présence de blastes ≥ 30% dans le sang ou la moelle osseuse ou un envahissement extramédullaire autre qu'une hépatosplénomégalie. Durée du traitement : dans les études cliniques, le traitement par l'imatinib est poursuivi jusqu'à progression de la maladie. L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse cytogénétique complète n'a pas été étudié. En l'absence d'effets indésirables sévères et de neutropénie ou de thrombopénie sévères non imputables à la leucémie, une augmentation de la dose peut être envisagée de 400 mg à 600 mg ou 800 mg, chez les patients en phase chronique, ou de 600 mg à un maximum de 800 mg (en deux prises de 400 mg par jour) chez les patients en phase accélérée ou en crise blastique, dans les circonstances suivantes : évolution de la maladie (à tout moment), absence de réponse hématologique satisfaisante après un minimum de 3 mois de traitement, absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement, ou perte de la réponse hématologique et/ou cytogénétique obtenue auparavant. Les patients devront être surveillés étroitement après augmentation de la dose étant donnée la possibilité d'une incidence accrue des effets indésirables à plus fortes doses. Posologie dans la LMC chez l'enfant Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m²). La dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m² dans la LMC en phase chronique et dans la LMC en phase avancée (ne doit pas dépasser une dose totale de 800 mg). Le traitement peut être administré en une prise quotidienne ou bien être divisé en deux prises (une le matin et une le soir). Ces recommandations posologiques reposent actuellement sur un faible nombre d'enfants (voir rubriques 5.1 et 5.2). On ne dispose d'aucune donnée chez l'enfant de moins de 2 ans. L'augmentation de doses de 340 mg/m² jusqu'à 570 mg/m² par jour (sans dépasser la dose totale de 800 mg) peut être envisagée chez l'enfant en l'absence d'effets indésirables graves et de neutropénie ou thrombopénie sévères non liées à la leucémie dans les circonstances suivantes : progression de la maladie (à n'importe quel moment) ; absence de réponse hématologique satisfaisante après au moins 3 mois de traitement ; absence de réponse cytogénétique après 12 mois de traitement ; ou perte d'une réponse hématologique et/ou cytogénétique antérieure. Les patients devront être surveillés attentivement au cours des escalades de doses compte tenu du risque accru d'effets indésirables à des doses plus élevées. Posologie dans les LAL Ph+ chez l'adulte La posologie recommandée d'Imatinib Teva est de 600 mg/jour chez les patients adultes atteints de LAL Ph+. Le traitement devrait être supervisé par des hématologues experts dans la prise en charge de cette maladie pour toutes les phases de traitement. Schéma thérapeutique : Sur la base des données existantes, l'imatinib s'est montré efficace et bien toléré lorsqu'il est administré à 600 mg/j en association à une chimiothérapie d'induction, de consolidation et d'entretien utilisée des LAL Ph+ nouvellement diagnostiquées de l'adulte (voir rubrique 5.1). La durée de traitement par imatinib peut varier en fonction du traitement appliqué, mais généralement les traitements prolongés d'imatinib ont fourni de meilleurs résultats. Chez les patients adultes atteints de LAL Ph+ en rechute ou réfractaire, une monothérapie par Imatinib Teva à la dose de 600 mg/j est sure, efficace et peut être poursuivie jusqu'à la progression de la maladie. Posologie dans les LAL Ph+ chez l'enfant Chez l'enfant, la posologie devra être établie en fonction de la surface corporelle (mg/m²). Dans les LAL Ph+, la dose journalière recommandée chez l'enfant est de 340 mg/m2 (sans dépasser une dose totale de 600 mg). Posologie dans les SMD/SMP La posologie recommandée d'Imatinib Teva est de 400 mg/jour chez les patients adultes atteints de SMD/SMP. La durée de traitement : dans l'unique étude clinique menée à ce jour, le traitement par l'imatinib a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie (voir rubrique 5.1). A la date de l'analyse, la durée médiane de traitement était de 47 mois (24 jours à 60 mois). Posologie dans les SHE/LCE La dose recommandée d'Imatinib Teva est de 100 mg/jour chez les patients adultes atteints de SHE/LCE. Une augmentation de dose de 100 mg à 400 mg chez ces patients peut être envisagée si la réponse au traitement est insuffisante et en l'absence d'effets indésirables. Le traitement doit être poursuivi aussi longtemps qu'il est bénéfique pour le patient. Posologie dans les GIST Patients adultes atteints de GIST malignes non résécables et/ou métastatiques : la posologie recommandée de l'imatinib est de 400 mg/j. Les données concernant l'effet de l'augmentation des doses de 400 mg à 600 mg ou 800 mg chez des patients en progression lorsqu'ils sont traités à la plus faible dose sont limitées (voir rubrique 5.1). Durée du traitement : dans les études cliniques menées chez des patients atteints de GIST, le traitement par l'imatinib a été poursuivi jusqu'à la progression de la maladie. À la date de l'analyse, la durée médiane de traitement était de 7 mois (7 jours à 13 mois). L'effet de l'arrêt du traitement après l'obtention d'une réponse n'a pas été étudié. La dose recommandée d'imatinib est de 400 mg par jour dans le traitement adjuvant des patients adultes après résection d'une tumeur stromale gastro-intestinale (GIST). La durée optimale de traitement n'a pas encore été établie. La durée de traitement dans les essais cliniques dans cette indication était de 36 mois (voir rubrique 5.1). Posologie dans le DFSP La posologie recommandée d'Imatinib Teva est de 800 mg/jour chez les patients adultes atteints de DFSP. Ajustement de la posologie en cas d'effets indésirables Effets indésirables extra-hématologiques En cas de survenue d'un effet indésirable extra-hématologique sévère, le traitement par l'imatinib doit être interrompu jusqu'à résolution de l'événement. Le traitement peut ensuite être repris de manière appropriée en fonction de la sévérité initiale de l'événement. En cas d'élévation de la bilirubine > 3 x la limite supérieure de la normale (LSN) fournie par le laboratoire d'analyses ou des transaminases > 5 x la LSN, l'imatinib doit être interrompu jusqu'à un retour de la bilirubine à un taux < 1,5 x la LSN et des transaminases à un taux < 2,5 x la LSN. Le traitement peut alors être repris à dose quotidienne réduite. Chez l'adulte, la dose sera diminuée de 400 à 300 mg ou de 600 à 400 mg ou de 800 mg à 600 mg, et chez l'enfant la dose sera diminuée de 340 à 260 mg/m²/jour. Effets indésirables hématologiques En cas de neutropénie ou thrombopénie sévères, il est recommandé de diminuer la dose ou d'interrompre le traitement conformément au tableau ci-dessous. Ajustements de posologie en cas de neutropénie et de thrombocytopénie : SHE/LCE (dose initiale 100 mg) PN < 1,0 x 109 /L et/ou plaquettes < 50 x 109 /L 1. Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109 /L et plaquettes ≥ 75 x 109 /L. 2. Reprendre le traitement par l'imatinib à la dose antérieure (c'est-à-dire avant l'effet indésirable sévère). LMC en phase chronique, SMD/SMP et GIST (dose initiale 400 mg) SHES/LCE PN < 1,0 x 109 /L et/ou plaquettes < 50 x 109 /L 1. Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109 /L et plaquettes ≥ 75 x 109 /L. 2. Reprendre le traitement par l'imatinib à la dose antérieure (c'est-à-dire avant l'effet indésirable sévère). 3. En cas de récidive de PN < 1,0 x109 /L et/ou plaquettes < 50 x 109 /L, répéter l'étape 1 puis reprendre l'imatinib à la dose réduite de 300 mg. LMC en phase chronique en pédiatrie (à la dose de 340 mg/m2 ) PN < 1,0 x 109 /L Et/ou plaquettes < 50 x 109 /L 1. Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109 /L et plaquettes ≥ 75 x 109 /L. 2. Reprendre le traitement par l'imatinib à la dose antérieure (c'est à dire avant l'effet indésirable sévère). 3. En cas de récidive de PN < 1,0 x 109 /L et/ou plaquettes < 50 x 109 /L, répéter l'étape 1 puis reprendre l'imatinib à la dose de 260 mg/m² LMC en phase accélérée ou crise blastique et LAL Ph+ (dose initiale 600 mg) a PN < 0,5 x 109 /L Et/ou plaquettes < 10 x 109 /L 1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire). 2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose d'imatinib à 400 mg. 3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 300 mg. 4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1 x 109 /L et plaquettes ≥ 20 x 109 /L, puis reprendre le traitement à 300 mg. LMC en phase accélérée ou en crise blastique en pédiatrie (à la dose de 340 mg/m2 ) a PN < 0,5 x 109 /L Et/ou plaquettes < 10 x 109 /L 1. Vérifier si la cytopénie est imputable à la leucémie (ponction ou biopsie médullaire). 2. Si la cytopénie n'est pas imputable à la leucémie, diminuer la dose d'imatinib à 260 mg/m². 3. Si la cytopénie persiste pendant 2 semaines, diminuer encore la dose à 200 mg/m². 4. Si la cytopénie persiste pendant 4 semaines et n'est toujours pas imputable à la leucémie, arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1 x 109 /L et plaquettes ≥ 20 x 109 /L, puis reprendre le traitement à 200 mg/m². DFSP (à la dose de 800 mg) PN < 1,0 x 109 /L et/ou plaquettes < 50 x 109 /L 1. Arrêter l'imatinib jusqu'à ce que PN ≥ 1,5 x 109 /L et plaquettes ≥ 75 x 109 /L. 2. Reprendre le traitement par l'imatinib à la dose de 600 mg. 3. En cas de récidive de PN < 1,0 x109 /L et/ou plaquettes < 50 x 109 /L, répéter l'étape 1 et reprendre l'imatinib à la dose réduite de 400 mg. PN = Polynucléaires Neutrophiles a survenant après au moins 1 mois de traitement Populations spéciales Population pédiatrique Il n'y a pas d'expérience chez l'enfant de moins de 2 ans atteint de LMC et chez l'enfant de moins d'un an atteint de LAL Ph+ (voir rubrique 5.1). L'expérience est très limitée chez l'enfant atteint de SMD/SMP, de DFSP, de GIST et de SHE/LCE. La sécurité et l'efficatité de l'imatinib chez les enfants âgés de moins de 18 ans atteints de SMD/SMP, DFSP, GIST et SHE/LCE n'ont pas été établies par des études cliniques. Les données publiées actuellement disponibles sont résumées dans la rubrique 5.1 mais aucune recommandation sur la posologie ne peut être donnée. Insuffisance hépatique L'imatinib est principalement métabolisé par le foie. Les patients présentant une altération de la fonction hépatique, légère, modérée ou importante devraient être traités à la dose quotidienne minimale recommandée 400 mg. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée (voir rubrique 4.4, 4.8 et 5.2). Classification des altérations hépatiques : Altération de la fonction hépatique Tests de la fonction hépatique Légère Augmentation de la bilirubine totale de 1,5 fois la LSN ASAT : > LSN (peut être normale ou < LSN si la bilirubine totale est > LSN) Modérée Augmentation de la bilirubine totale

à 1,5 fois la LSN et < 3,0 fois la LSN ASAT quelle que soit la valeur Importante Augmentation de la bilirubine totale > à 3,0 fois la LSN et < 10 fois la LSN ASAT quelle que soit la valeur LSN : Limite supérieure de la normale du laboratoire ASAT : aspartate aminotransférase Insuffisance rénale Chez les patients présentant une altération de la fonction rénale ou sous dialyse, la dose initiale de traitement de 400 mg par jour est recommandée. Toutefois, la prudence est recommandée chez ces patients. La dose peut être réduite si elle est mal tolérée. Si elle est tolérée, la dose peut être augmentée en l'absence d'efficacité (voir rubriques 4.4 et 5.2). Personnes âgées La pharmacocinétique de l'imatinib n'a pas été spécifiquement étudiée chez les personnes âgées. Aucune différence significative de pharmacocinétique n'a été observée en fonction de l'âge chez les patients adultes inclus dans les études cliniques dont plus de 20% étaient âgés de 65 ans et plus. Par conséquent, aucune recommandation particulière sur la posologie n'est requise chez les personnes âgées. Mode d'administration La dose prescrite doit être administrée par voie orale avec un grand verre d'eau, au cours d'un repas pour réduire le risque d'irritations gastro-intestinales. Les doses de 400 mg ou 600 mg devront être administrées en une prise par jour, tandis que la dose journalière de 800 mg devra être répartie en deux prises de 400 mg par jour, matin et soir. Pour les patients incapables d'avaler les comprimés pelliculés, il est possible de disperser ces comprimés dans un verre d'eau plate ou de jus de pomme. Le nombre de comprimés requis devra être placé dans un volume de boisson approprié (approximativement 50 mL pour un comprimé à 100 mg et 200 mL pour un comprimé à 400 mg) et être remué avec une cuillère. La suspension devra être administrée immédiatement après désagrégation complète du (des) comprimé(s).